Grazolam

Alprazolam, juga dikenal dengan nama brand Xanax dan Niravam, adalah obat short-acting di kelas benzodiazepine yang digunakan untuk mengobati gangguan kecemasan parah dan sebagai pengobatan tambahan untuk kecemasan yang terkait dengan depresi klinis.

Sejarah penemuan

"[Masyarakat sering] meremehkan sejauh mana gangguan tertentu mempengaruhi masyarakat umum. Ketika Anda mengobatinya, itu bisa membuat banyak perbedaan dalam hidup mereka." (David Sheehan, pertama kali menemukan kemanjuran alprazolam dalam mengobati gangguan panik.)

Alprazolam pertama kali disintesis oleh Upjohn (sekarang menjadi bagian dari Pfizer). Patennya (#3.987.052) diajukan pada tanggal 29 Oktober 1969, diberikan pada tanggal 19 Oktober 1976 dan berakhir pada bulan September 1993. Dirilis pada tahun 1983 ke pasar internasional dan penggunaannya dimulai sekitar tahun 1990 di Eropa. Indikasi pertama yang disetujui alprazolam adalah gangguan panik. Upjohn mengambil arah ini atas perintah seorang psikiater muda David Sheehan. Saran Sheehan adalah menggunakan DSM-III kebingungan yang dibuat dalam klasifikasi gangguan kecemasan (pembedaan baru saja dibuat dalam DSM-III antara gangguan kecemasan umum (GAD) dan gangguan panik). Gangguan panik, pada saat itu, dianggap langka dan hanya dapat diobati dengan antidepresan trisiklik; benzodiazepin dianggap tidak efektif. Namun, dari pengalaman klinisnya, Sheehan tahu bahwa gangguan panik tersebar luas di kalangan masyarakat dan merespon dengan baik terhadap benzodiazepin. Dia menyarankan kepada Upjohn bahwa pemasaran alprazolam untuk gangguan panik akan mencakup wilayah diagnostik baru dan menekankan potensi unik obat ini. Sheehan menjelaskan bahwa kelompok pertama pasien yang diobati dengan alprazolam sangat terkesan dengan tindakannya sehingga mereka langsung tahu—obat ini akan menjadi hit. Beberapa dari mereka mengumpulkan uang mereka dan membeli saham Upjohn. Beberapa bulan kemudian, ketika alprazolam disetujui oleh FDA, mereka terjual habis dan mendapat untung.

Farmakologi

Alprazolam adalah triazolobenzodiazepine, yaitu benzodiazepin dengan cincin triazolo yang melekat pada strukturnya. Benzodiazepin menghasilkan berbagai efek dengan memodulasi subtipe GABAA dari reseptor GABA, reseptor penghambat paling produktif di dalam otak. Reseptor GABAA terdiri dari 5 subunit dari kemungkinan 19, dan reseptor GABAA yang terdiri dari kombinasi subunit yang berbeda memiliki sifat yang berbeda, lokasi yang berbeda di dalam otak dan yang terpenting, aktivitas yang berbeda dalam kaitannya dengan benzodiazepin.

Agar reseptor GABAA menjadi sensitif terhadap aksi benzodiazepin, mereka harus mengandung subunit dan , di mana benzodiazepin mengikat. Setelah terikat, benzodiazepin mengunci reseptor GABAA menjadi konformasi di mana neurotransmitter GABA memiliki afinitas yang jauh lebih tinggi untuk reseptor GABAA, meningkatkan frekuensi pembukaan saluran ion Klorida terkait dan hiperpolarisasi membran. Ini mempotensiasi efek penghambatan dari GABA yang tersedia yang mengarah ke efek sedatorik dan ansiolitik. Seperti disebutkan, benzodiazepin yang berbeda dapat memiliki afinitas yang berbeda untuk reseptor GABAA yang terdiri dari kumpulan subunit yang berbeda. Misalnya, benzodiazepin dengan aktivitas tinggi pada 1 dikaitkan dengan sedasi sedangkan yang memiliki afinitas lebih tinggi untuk reseptor GABAA yang mengandung subunit 2 dan/atau 3 memiliki aktivitas ansiolitik yang lebih besar.

Tempat pengikatan benzodiazepin berbeda dari tempat pengikatan barbiturat dan GABA pada reseptor GABA.

Ada beberapa bukti untuk pengobatan antidepresan depresi klinis dalam pengaturan pasien rawat jalan, bukti untuk pasien rawat inap kurang; benzodiazepin lain tidak diketahui memiliki aktivitas antidepresan.

Farmakokinetik

Alprazolam mudah diserap dari saluran pencernaan. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 1-2 jam. Sebagian besar obat terikat pada protein plasma, terutama albumin serum. Alprazolam dihidroksilasi di hati menjadi -hidroksialprazolam, yang juga aktif secara farmakologis. Metabolit ini dan metabolit lainnya kemudian diekskresikan dalam urin sebagai glukuronida. Beberapa obat juga diekskresikan dalam bentuk tidak berubah.

Indikasi

Penggunaan medis utama untuk alprazolam meliputi:

Alprazolam disetujui FDA untuk pengobatan jangka pendek (hingga 8 minggu) gangguan panik, dengan atau tanpa agorafobia. Alprazolam sangat efektif dalam mencegah kecemasan sedang hingga berat, tremor esensial, serangan panik, dan jenis perilaku kejang lainnya. Dokter yang memilih untuk meresepkan alprazolam selama lebih dari 8 minggu harus menyadari bahwa kemanjuran lanjutan belum ditunjukkan secara sistematis setelah penggunaan 8 minggu karena toleransi terhadap efek alprazolam dapat terjadi setelah 8 minggu dan memerlukan penghentian atau peningkatan dosis yang diarahkan oleh dokter. Namun, terapi pemeliharaan jangka panjang pada alprazolam tidak pernah terdengar di komunitas medis, dan, jika ada kebutuhan terapeutik yang nyata, manfaat harus ditimbang dengan risiko.

Alprazolam direkomendasikan untuk pengobatan jangka pendek (2-4 minggu) penyakit kecemasan parah. Alprazolam hanya boleh sangat jarang digunakan untuk jangka waktu yang lebih lama - tubuh menjadi cepat toleran terhadap efek obat, yang dapat menyebabkan penurunan kemanjuran. Penurunan efikasi dapat menyebabkan peningkatan dosis, dan penggunaan dosis tinggi menempatkan pasien pada risiko penarikan yang lebih tinggi jika obat dihentikan secara tiba-tiba.

Ketersediaan

Xanax adalah nama merek utama dan paling umum dikenal untuk Alprazolam. Ada berbagai macam nama merek generik untuk Alprazolam yang digunakan di seluruh dunia. Di negara-negara berbahasa Inggris, Alprazolam dijual dengan merek berikut: Alprax, Alprox, Alzam, Anxirid, Apo-Alpraz, Azor, Calmax, Gerax, Helex, Kalma, Kinax, Neurol, Novo-Alprazoll, Nu-Alpraz, Restyl , Xanax, Xanor, Zopax, Trika Hal ini juga dikenal sebagai "Tangga" atau "Bar" atau "bus kuning" ketika dicampur, dijual atau digunakan secara ilegal.

Sediaan

Jejak bervariasi tergantung pada produsen obat. Jejak di atas mengacu pada desain nama-merek di Amerika Serikat dan negara-negara dunia pertama lainnya, namun, setiap jenis alprazolam tersedia secara umum dan dengan demikian desain pil individu diserahkan kepada produsen.

Efek samping

Efek samping alprazolam dapat terjadi pada pasien dan kemungkinan besar semakin tinggi dosis yang diambil. Jika tanda-tanda reaksi alergi terjadi seperti gatal-gatal, kesulitan bernapas, pembengkakan wajah, bibir, lidah atau tenggorokan terjadi perhatian medis harus segera dicari. Perhatian medis juga harus segera dicari jika tanda-tanda penyakit kuning muncul seperti menguningnya kulit atau mata. Efek samping lain yang mungkin terjadi adalah sebagai berikut:

• kantuk
• penurunan hambatan, tidak ada rasa takut akan bahaya (peningkatan perilaku pengambilan risiko)
• suasana hati yang tertekan dengan pikiran untuk bunuh diri atau menyakiti diri sendiri
• halusinasi, agitasi dan permusuhan
• hiperaktif
• merasa pusing, pusing atau pingsan
• buang air kecil lebih sedikit dari biasanya atau tidak sama sekali
• sakit kepala, kelelahan, nyeri sendi dan kelemahan yang tidak biasa (gejala seperti flu)
• masalah bicara,
• kehilangan memori lengkap, (amnesia) dan masalah konsentrasi
• perubahan nafsu makan (termasuk perubahan berat badan)
• penglihatan kabur, goyah dan kecanggungan (gangguan koordinasi dan keseimbangan)
• sembelit, diare, mual dan muntah
• mulut kering atau peningkatan air liur
• gugup, gelisah, sulit tidur dan berkeringat
• berdebar di dada atau detak jantung yang cepat
• peradangan kulit
• otot berkedut, tremor dan kejang (konvulsi)

Ketergantungan dan penarikan fisik

Sekarang ada konsensus umum di antara psikiater bahwa alprazolam dan benzodiazepin lainnya dapat menyebabkan gejala penarikan setelah pengobatan jangka panjang dan penghentian harus dilakukan secara bertahap selama beberapa bulan (atau bahkan sampai satu tahun) untuk menghindari gejala penarikan yang serius seperti agitasi, serangan panik, kecemasan rebound, kram otot dan kejang. Beberapa pasien mungkin mendapat manfaat dari substitusi dengan diazepam atau clonazepam karena obat ini tetap berada dalam aliran darah lebih lama dan karena itu memiliki potensi penyalahgunaan dan ketergantungan yang lebih kecil.

Pasien yang memakai rejimen dosis lebih besar dari 4 mg per hari memiliki potensi peningkatan ketergantungan. Obat ini dapat menyebabkan gejala penarikan, yang dalam beberapa kasus diketahui menyebabkan kejang. Penghentian obat ini juga dapat menyebabkan reaksi yang disebut kecemasan rebound. Efek penarikan lain yang dilaporkan dari penghentian terapi alprazolam termasuk ide pembunuhan, reaksi kemarahan, kewaspadaan tinggi, peningkatan mimpi buruk, dan pikiran mengganggu.

Ketika seorang pasien menghentikan penggunaan, mereka mungkin mengalami gejala yang mereka alami sebelum minum obat. Gejala juga dapat disertai dengan reaksi lain termasuk perubahan suasana hati, kecemasan, atau tidur. Kecemasan yang muncul kembali biasanya akibat penghentian obat ini secara tiba-tiba; pasien yang mengurangi kemungkinan mengalami gejala-gejala ini.

Ketergantungan fisik merupakan faktor pembatas utama terhadap penggunaan jangka panjang alprazolam dan benzodiazepin lainnya.

Faktor-faktor yang menentukan tingkat keparahan sindrom penarikan benzodiazepin yang dialami selama pengurangan dosis alprazolam meliputi:

• dosis
• lama penggunaan
• frekuensi dosis
• cara penarikan
• karakteristik kepribadian individu
• penggunaan sebelumnya dari obat ketergantungan silang/toleran silang (alkohol atau obat hipnotik sedatif lainnya)
• penggunaan obat-obatan ketergantungan silang/toleran silang saat ini (alkohol atau obat hipnotik sedatif lainnya)

Penggunaan benzodiazepin potensi tinggi short-acting misalnya alprazolam atau lorazepam
Alprazolam memiliki sejarah yang luar biasa sejauh segera setelah diperkenalkan sejumlah besar laporan kasus diterbitkan dalam literatur medis gejala penarikan yang parah terkait laporan kasus psikosis penarikan, kejang dan kecemasan rebound intens setelah penghentian alprazolam. Di Amerika Serikat survei dokter menunjukkan bahwa 84% dokter melaporkan alprazolam sebagai sangat bermasalah dalam hal keparahan dan sifat berkepanjangan sindrom penarikan benzodiazepin setelah penghentian. Benzodiazepin diazepam (Valium) dan oxazepam ditemukan menghasilkan gejala putus obat yang lebih ringan daripada alprazolam (Xanax) atau lorazepam (Ativan).

Alprazolam tidak boleh dihentikan secara tiba-tiba jika diminum secara teratur untuk waktu yang lama karena gejala penarikan yang parah dapat terjadi. Psikosis berat telah dilaporkan dalam literatur medis dari penarikan alprazolam secara tiba-tiba dan kematian terjadi akibat kejang terkait penarikan setelah pengurangan dosis bertahap, yang menunjukkan bahwa alprazolam ketika dihentikan harus dilakukan dengan sangat lambat selama periode waktu yang lama untuk menghindari gejala penarikan yang parah. .

Peringatan dan perhatian

Penggunaan alprazolam harus dihindari, atau dipantau dengan cermat oleh profesional medis, pada individu dengan kondisi berikut:

• Myasthenia gravis
• Glaukoma sudut sempit akut
• Defisiensi hati yang parah (misalnya, hepatitis dan sirosis)
• Apnea tidur parah
• Depresi pernapasan yang sudah ada sebelumnya
• Kelemahan pernapasan neuromuskular yang ditandai termasuk miastenia gravis yang tidak stabil
• Insufisiensi paru akut
• Psikosis kronis
• Hipersensitivitas atau alergi terhadap alprazolam atau obat lain di kelas benzodiazepine
• Gangguan kepribadian ambang (dapat menyebabkan bunuh diri dan diskontrol), namun korelasi tidak menyiratkan sebab akibat, karena perilaku ini terlihat pada pasien BPD yang tidak diobati.

Overdosis

Overdosis bisa ringan hingga berat tergantung pada seberapa banyak obat yang diminum dan jika ada obat depresan lain yang dikonsumsi. Overdosis Xanax mencerminkan depresi sistem saraf pusat otak dan mungkin termasuk satu atau lebih dari gejala berikut:

• Somnolen (kesulitan untuk tetap terjaga)
• Kebingungan mental
• Depresi pernafasan
• Hipotensi
• Fungsi motorik terganggu
• Refleks yang terganggu atau tidak ada
• Koordinasi terganggu
• Keseimbangan terganggu
• Pusing
• Hipoventilasi
• Koma
• Kematian
  Sangat berbahaya jika alkohol dicampur dengan obat ini karena dapat menimbulkan kematian bila digunakan, tetapi masih ada kasus kematian dengan Aprozolam saja yang berakibat fatal. Koma pada kasus yang parah terutama dengan depresan sistem saraf pusat lainnya dapat menyebabkan kematian.
• Kehamilan
  Wanita yang sedang hamil atau berencana hamil harus menghindari pemberian alprazolam. Jika saat ini Anda berencana untuk hamil, diskusikan hal ini dan semua obat-obatan dengan dokter kandungan atau dokter lain.

Klasifikasi teratogenisitas

Ditandai Kehamilan Kategori D oleh FDA AS.

Efek pada janin

Harus dipertimbangkan bahwa anak yang lahir dari ibu yang menerima benzodiazepin mungkin berisiko mengalami gejala putus obat selama periode pascakelahiran. Juga, kelemahan neonatal dan masalah pernapasan telah dilaporkan pada anak-anak yang lahir dari ibu yang telah menerima benzodiazepin.

Persalinan dan melahirkan

Alprazolam tidak memiliki penggunaan yang mapan dalam persalinan atau melahirkan.

Ibu menyusui (bayi baru lahir)

Benzodiazepin, termasuk alprazolam diketahui diekskresikan dalam ASI. Pemberian diazepam kronis pada ibu menyusui telah dilaporkan menyebabkan bayi mereka menjadi lesu dan menurunkan berat badan. Sebagai aturan umum, menyusui tidak boleh dilakukan oleh ibu yang menggunakan alprazolam. Benzodiazepin diketahui masuk ke dalam ASI. Hal ini dapat menyebabkan bayi menjadi lesu dan menurunkan berat badan.

Penggunaan geriatri

Individu lanjut usia harus berhati-hati dalam penggunaan alprazolam karena kemungkinan peningkatan kerentanan terhadap efek samping, terutama kehilangan koordinasi dan kantuk.

Interaksi makanan dan obat

Makan jeruk bali atau minum jus jeruk bali saat menggunakan alprazolam meningkatkan konsentrasi darah dengan menghambat metabolisme usus.

Faktanya, setiap obat yang menghambat CYP3A4, yang merupakan substrat alprazolam, akan meningkatkan konsentrasi serum alprazolam secara signifikan jika diberikan sebelumnya atau bersamaan. Tagamet (cimetidine) adalah antasida penghambat H2 yang banyak digunakan yang menghambat banyak enzim sitokrom P450.

Pil kontrasepsi oral, mengurangi pembersihan alprazolam yang dapat menyebabkan peningkatan kadar alprazolam dan akumulasi plasma.

Tindakan pencegahan khusus

Seperti semua depresan sistem saraf pusat, termasuk alkohol, alprazolam dalam dosis 0,5 mg ke atas dapat menyebabkan penurunan kewaspadaan yang signifikan, dikombinasikan dengan peningkatan rasa kantuk. Orang yang mengemudi atau melakukan aktivitas yang memerlukan kewaspadaan harus berhati-hati dalam menggunakan alprazolam atau depresan lainnya.

Penyalahgunaan

Alprazolam, seperti semua benzodiazepin, memiliki potensi penyalahgunaan. Meskipun tidak diproduksi secara ilegal, dan penyalahgunaan dan penyalahgunaannya dikerdilkan oleh benzodiazepin seperti flunitrazepam dan temazepam, masih sering dialihkan ke pasar gelap, khususnya di Amerika Serikat di mana alprazolam adalah benzodiazepin yang paling banyak diresepkan. Keadaan relaksasi, ansiolisis, dan disinhibisi yang disebabkan oleh benzodiazepin adalah alasan utama untuk penggunaan terlarang mereka.

Kebanyakan penyalahguna alprazolam "umumnya tetapi tidak sepenuhnya terbatas pada pasien yang terlibat dalam pola penggunaan obat poli" Bahkan, menurut laporan April 2004 oleh US. SAMHSA, "lebih dari tiga perempat (78%) kunjungan (ruang gawat darurat) terkait benzodiazepin melibatkan 2 atau lebih obat.".

Injeksi alprazolam dianggap sangat berbahaya oleh para profesional medis karena, ketika dihancurkan dalam air tidak akan larut sepenuhnya (40µg/ml H2O pada pH 7, dan 12 mg/mL pada pH 1,2 per 1mg alprazolam), berpotensi menyebabkan kerusakan parah pada arteri jika tidak disaring dengan benar. Meskipun agak larut dalam alkohol, kombinasi keduanya, terutama saat disuntikkan, berpotensi menyebabkan overdosis yang serius dan berpotensi fatal. Alprazolam juga dapat diinsuflasi; uji klinis menunjukkan aktivitas yang kuat melalui insuflasi.

Alprazolam kadang-kadang digunakan dengan obat rekreasi lainnya untuk meredakan kepanikan atau tekanan reaksi disforik terhadap psikedelik seperti LSD dan juga untuk meningkatkan tidur pada periode "turun" setelah penggunaan obat rekreasi dengan sifat stimulan atau insomnia (seperti LSD, kokain, amfetamin, DXM, dan MDMA bersama dengan amfetamin terkait). Ini juga sering digunakan bersama dengan mariyuana atau heroin untuk meningkatkan efek relaksasi.

Pasien dengan risiko tinggi untuk penyalahgunaan dan ketergantungan

Pada risiko yang sangat tinggi untuk penyalahgunaan, penyalahgunaan, dan ketergantungan adalah penyalahguna polydrug (seseorang yang sudah menggunakan setidaknya satu zat dalam konteks rekreasi). Namun, berikut ini juga dapat menunjukkan potensi masalah di masa depan:

• Pasien dengan riwayat alkohol atau penyalahgunaan obat dan/atau ketergantungan
• Pasien dengan gangguan kepribadian yang parah atau ketidakstabilan emosional
• Pasien dengan nyeri kronis atau gangguan fisik lainnya
• Pasien dari kelompok tersebut harus dipantau secara ketat selama terapi untuk tanda-tanda penyalahgunaan dan pengembangan ketergantungan karena dapat menyebabkan kecanduan.

Hentikan terapi jika salah satu dari tanda-tanda ini dicatat. Terapi jangka panjang pada pasien ini tidak dianjurkan, kecuali manfaat bersih bagi pasien melebihi risiko bersih.

Status resmi

Di Amerika Serikat, alprazolam adalah obat resep dan ditetapkan ke Jadwal IV dari Undang-Undang Zat Terkendali oleh Drug Enforcement Administration. Di bawah sistem klasifikasi penyalahgunaan obat Inggris, benzodiazepin adalah obat kelas C. Secara internasional, alprazolam termasuk dalam Konvensi PBB tentang Zat Psikotropika sebagai Jadwal IV.